연구성과 그림
RORα 핵수용체는 핵수용체는 세포 내에서 스테로이드 호르몬 등과 결합한 뒤 DNA에 직접 결합해 유전자의 발현을 조절하는 단백질로, RORα(Retinoic-acid related Orphan Nuclear Receptor α)는 다양한 대사와 생리학적인 경로에 관여하는 핵 수용체이다.
비만은 체내에 지방이 과도하게 축적된 상태를 이르는 질병으로 대한민국의 비만율은 성인 32.4%로, 3명 중 1명이 비만 인구에 속할 정도로 대중적인 질병임이 보고되었다.
또한 비만 환자의 58~74%에서 비알코올성 지방간이 유발되는데, 이 지방간이 악화될 경우 간경화, 간암에 이르기도 하며, 최근 10년간 고도비만율이 78% 증가했을 정도로 유병율 또한 빠르게 높아지고 있어 비만 치료의 필요성 또한 매우 높아진 상황이다.
기존에는 식이요법이나 운동 등 환경적인 요인을 조절함으로써 비만을 완화시키는 치료법이 주로 사용되어 왔으나, 최근 연구결과에 따르면 유전적인 요인 역시 비만을 유발하는 주요 인자로 보고되고 있다.
이에 따라 어떤 유전자에 의해 비만이 조절되는지에 대한 보고가 폭발적으로 증가하고 있다.
서울대 백성희 교수
RORα는 리간드가 알려져 있지 않은 고아 핵 수용체로. RORα 결손 마우스에서는 비만이 억제되는 것으로 알려져 대사 과정에서 RORα는 지방 대사를 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있었으나 최근 연구에서는 반대되는 역할을 하는 것으로 보고되었다.
기존에 RORα는 지방 대사를 촉진시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있었으나 이번 연구에 따르면 정반대로 RORα가 간 내 지방 대사를 억제시킨다는 사실이 밝혀졌다.
비만은 물론 비알코올성 지방간을 억제할 수 있는 새로운 신호 전달 경로를 발견한 것이다.
연구팀은 RORα를 간 조직에서만 없앤 ‘간 특이적 RORα 유전자 결핍 생쥐’에 고지방식을 먹여본 결과, 정상 생쥐에 비해 비만과 비알코올성 지방간이 더욱 심하게 발생되었음을 확인하였다.
연구팀은 이어 RNA 시퀀싱()전체 RNA의 염기서열을 확인하는 차세대 염기서열 분석법을 통해 RORα 결핍 생쥐에서 비만이 일어날 때 간에서 지방 대사를 촉진하는 역할을 하는 핵수용체인 피피에이알 감마(PPARγ) 신호 전달체계가 활성화된 것을 확인했다.
또한 RORα 결핍 생쥐에 PPARγ 억제제 GW9662를 먹이면, 비만과 비알코올성 지방간이 발병하지 않음을 확인했다.
이를 통해 RORα가 PPARγ 활성을 조절함으로서 지방 대사의 항상성을 유지하는 역할을 한다는 사실을 규명해냈다.
백성희 교수는 “RORα가 PPARγ 활성화를 억제함으로써 간에서의 지방 대사를 조절해 비만을 억제하는 기전을 규명했다”며 “비만과 비알코올성 지방간을 위한 신개념 치료제 개발에 새로운 전기를 마련할 것”이라고 밝혔다.
연세대 황성순 교수
이 연구는 과학기술정보통신부ㆍ한국연구재단 기초연구사업(개인연구) 지원으로 수행됐으며, 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)’ 7월 31일자에 게재됐다.- (논문명 : RORα controls hepatic lipid homeostasis via negative regulation of PPARγ transcriptional network)
smyouk@ilyodsc.com
